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無菌醫(yī)療器械是一種無活微生物的產品。當醫(yī)療器械必須以無菌的形式提供時，在其滅菌前應將各種非預期的微生物污染降至最低。滅菌的目的就是滅活微生物，將非無菌產品轉變?yōu)闊o菌產品。滅菌過程作為無菌醫(yī)療器械生產的特殊過程，是醫(yī)療器械生產過程中需要定期驗證和重點控制的過程[1]。環(huán)氧乙烷滅菌是醫(yī)療器械領域最常用的滅菌方法之一，目前大多數無菌醫(yī)療器械生產企業(yè)普遍采用環(huán)氧乙烷滅菌。本人自擔任醫(yī)療器械GMP檢查員工作以來，參與過多次無菌醫(yī)療器械GMP現場檢查，現將本人近年來參與的現場檢查中與環(huán)氧乙烷滅菌控制方面的監(jiān)管經驗分析總結如下。
1. 環(huán)氧乙烷滅菌方法簡析
環(huán)氧乙烷（EO）是一種烷化劑，穿透力強，可穿透絕大多數包裝材料和聚合材料。廣泛認同的成分包括純EO和EO與二氧化碳或氮氣的混合物�？蓱糜诖蠖鄶挡荒透邷�、不耐濕的包裝材料和生物醫(yī)用高分子材料的滅菌，被認為是一種滅菌效果最好的化學滅菌劑，可殺死所有微生物包括細菌以及芽孢[2]。但是，EO屬于有毒、易燃、易爆物質，因此，在使用時要格外的小心。口罩細菌過濾效率測試儀以下對EO滅菌的優(yōu)缺點做一簡要梳理，參見表1。
2. 無菌醫(yī)療器械生產企業(yè)滅菌控制常見缺陷分析及監(jiān)管要點梳理
2.1 滅菌控制常見不符合項特征及其判定依據
通過對2017～2018年來筆者實際參與的及從各地藥監(jiān)部門公開的共計40余家無菌醫(yī)療器械生產企業(yè)GMP檢查結果進行匯總，調取其中與EO滅菌控制有關的不符合項，依據國家藥監(jiān)局規(guī)范性文件及相關法規(guī)標準，對各個不符合項按照特征類型及判定依據進行歸類合并，最終形成滅菌確認、倉儲管理、滅菌過程控制、滅菌殘留控制、文件管理、設備管理、人員管理、銷售管理、采購管理、留樣管理10大方面的共性缺陷表（表2），從中可以看出，EO滅菌控制的常見共性缺陷數量眾多，分布廣泛，涵蓋了采購、生產、檢驗、倉儲、銷售的生產質量管理體系全流程。反映出生產企業(yè)相關從業(yè)人員對于近年來國家藥監(jiān)局發(fā)布的配套指導原則、指南及相關行業(yè)標準具體要求的正確理解上還存在較大偏差，在執(zhí)行上仍有很大改進空間。
進一步統計可看出，滅菌控制常見共性缺陷數量多達53種，其中以滅菌確認、倉儲管理、滅菌過程控制3個方面的共性缺陷數量最多，占比分別為26%、19%和17%，三者合計占比達到了62%。一方面反映出生產企業(yè)對滅菌設備的系統設計、安裝和驗證方面經驗的嚴重不足，過分依賴供應商；另一反面也反映出滅菌操作人員缺乏系統培訓，在按照法規(guī)標準要求制定適合本企業(yè)產品的滅菌工藝文件、操作規(guī)程、檢驗規(guī)程，并嚴格按照文件要求進行記錄方面意識薄弱，能省就省，成為滅菌安全性和有效性的隱患。
2.3 滅菌控制GMP監(jiān)管要點梳理
根據以上常見共性缺陷的分析，結合本人實際檢查經驗，現針對無菌醫(yī)療器械生產企業(yè)的滅菌控制環(huán)節(jié)，總結出以下7條監(jiān)管要點：
(1）人員：滅菌控制相關崗位操作人員和檢驗人員是否經過專業(yè)技術培訓，是否具備實際操作技能，是否按規(guī)定進行定期體檢。
(2）設施：滅菌車間是否設置在專用房間內，是否有相應的安全、通風和排毒設施；EO存儲區(qū)域是否獨立和通風；解析是否在獨立的柜室或房間內進行。
(3）設計開發(fā)：是否進行了滅菌確認，包括安裝確認、運行確認和性能確認；是否對再確認啟動的條件和周期進行了文件規(guī)定；滅菌確認報告中是否規(guī)定了滅菌參數和無菌保證水平、滅菌產品的呈現形式、產品的裝載模式、解析的條件、產品的初始污染菌和微粒污染的可接受水平，微生物性能驗證中是否對生物指示劑枯草桿菌芽孢放置分布進行了規(guī)定。
(4）文件控制：是否制定批號管理文件，并對生產批號和滅菌批號的組批方式進行規(guī)定；文件是否都有審核人和批準人簽字記錄是否都有操作人員和復核人員簽字。
(5）生產管理：滅菌記錄中是否完整記載每批產品的滅菌參數（滅菌溫度、相對濕度、EO暴露時間、EO濃度等）、有關設備編號、滅菌日期、操作人員與復核人員簽名。
(6）質量控制：是否明確EO滅菌殘留量的控制水平及檢驗方法，是否具備EO殘留量的檢驗能力并按規(guī)定進行檢驗；滅菌設備上的計量器具、滅菌前后用到的檢驗設備是否按規(guī)定進行了定期校驗并處于有效期內。
(7）銷售：銷售記錄表單中是否完整記載產品名稱、規(guī)格型號、數量、批號、有效期、購貨單位名稱、地址、聯系方式。
以上要點基本覆蓋了政府監(jiān)管人員最常關注的現場檢查切入點，通過這些切入點，監(jiān)管人員可以更高效地發(fā)現滅菌控制環(huán)節(jié)的主要問題，并通過一系列溯源實現對整個生產質量管理體系的全面監(jiān)督檢查。
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